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如何將生物藥連續(xù)化生產(chǎn)變成現(xiàn)實？

2024-07-24 09:27:30

在生物制藥行業(yè)，連續(xù)生產(chǎn)技術(shù)因其具有更高效、更靈活等優(yōu)勢，已經(jīng)成為生物藥物未來的發(fā)展趨勢。已有大量研究報道證明了對于生物制品，推動上游和下游工藝的連續(xù)化生產(chǎn)有助于提高產(chǎn)品質(zhì)量，提高生產(chǎn)效率，減少廠房占地面積，顯著降低生產(chǎn)成本，實現(xiàn)更加靈活的生產(chǎn)過程。


在生物制藥上游工藝中，連續(xù)灌注細胞培養(yǎng)已經(jīng)相當成熟。已有十幾款藥物采用灌流工藝進行商業(yè)化生產(chǎn)。然而，連續(xù)下游工藝在已上市生物藥品生產(chǎn)中并不常見。生物藥下游工藝的連續(xù)化生產(chǎn)依然面臨諸多挑戰(zhàn)。下表列出了目前全球范圍內(nèi)布局連續(xù)化生產(chǎn)的企業(yè)建設(shè)情況。


連續(xù)生產(chǎn)平臺

規(guī)模

現(xiàn)狀

BiosanaPharma

3C Process 

臨床III期

部分連續(xù)（VI，UFDF采用Batch）

Sanofi/Genzyme

100L全連續(xù)平臺

端到端全連續(xù)

Amgen

50/100L規(guī)模

灌流步驟連續(xù)

BI/Pfizer/iSKID

200L規(guī)模

部分連續(xù)

Merck & Co.

500L規(guī)模

部分連續(xù)（VI，UFDF采用Batch）

Wuxi Biologics/WuXi UP

中試規(guī)模

端到端全連續(xù)

Henlius

臨床規(guī)模

端到端全連續(xù)

Roche/Chugai

50L規(guī)模

端到端連續(xù)(下游連續(xù))

Source：根據(jù)公開信息整理


連續(xù)生產(chǎn)平臺建設(shè)與運營中的主要挑戰(zhàn)


連續(xù)生產(chǎn)平臺建設(shè)或運營過程需要考慮以下幾個方面：

 1 

連續(xù)性與可放大性：典型的抗體下游連續(xù)流工藝包括灌流培養(yǎng)、親和捕獲層析、低pH滅活、精純層析、除病毒過濾和超濾換液等步驟。工藝路線較長，在連續(xù)生產(chǎn)過程中需要保證步驟之間銜接的連續(xù)性，不同設(shè)備或工藝步驟間的質(zhì)量流量/體積流量需要考慮冗余匹配性。其次在運行過程中需要考慮單體設(shè)備與全局工藝的自動化，運行過程應盡量減少人工干預，以降低連續(xù)生產(chǎn)出現(xiàn)擾動的風險。

 2 

長期運行穩(wěn)定性：連續(xù)生產(chǎn)過程灌流培養(yǎng)往往需要連續(xù)運行數(shù)十天，對于下游設(shè)備及耗材長時間運行穩(wěn)定性帶來了不小的壓力。需要充分考慮設(shè)備長期運行的穩(wěn)定性，其中設(shè)備核心模塊泵、UV、pH、電導等檢測模塊穩(wěn)定性尤為重要。填料壽命、耗材耐受性以及長時間運行下的生物負荷控制等也需要被重點考慮。除此之外下游連續(xù)生產(chǎn)過程需要消耗大量緩沖液，對緩沖液穩(wěn)定性和緩沖液持續(xù)供給提出了更高要求。

 3 

過程控制策略：在線PAT分析是非常有效的工具用于實現(xiàn)連續(xù)生產(chǎn)過程的監(jiān)測控制和實時放行同樣可以用于工藝動態(tài)控制。在連續(xù)流工藝開發(fā)階段需要充分考慮工藝邊界范圍對產(chǎn)品質(zhì)量的影響，以應對連續(xù)生產(chǎn)動態(tài)控制過程中可能出現(xiàn)的擾動。


圖1：端到端連續(xù)流生產(chǎn)工藝示例


作為生命科學領(lǐng)域的先行者，***直致力于幫助生物制藥企業(yè)提供降本增效的解決方案。端到端連續(xù)流平臺放大生產(chǎn)解決方案可以應對以上的諸多挑戰(zhàn)。接下來將分別介紹下游連續(xù)生產(chǎn)的4大平臺技術(shù)。


圖2：連續(xù)流平臺化放大生產(chǎn)解決方案


01

AKTA PCC—高效智能的下游連續(xù)層析平臺


有關(guān)PCC技術(shù)在蛋白A親和層析方面的應用，已經(jīng)有不少的報道，在灌流培養(yǎng)工藝中對于下游連續(xù)捕獲的***大挑戰(zhàn)是細胞罐內(nèi)表達產(chǎn)物的濃度持續(xù)變化，如果需要實現(xiàn)和連續(xù)捕獲的無縫對接，就需要連續(xù)捕獲的系統(tǒng)具備根據(jù)濃度變化動態(tài)調(diào)節(jié)上樣載量。連續(xù)流層析系統(tǒng) (Periodic counter-current chromatography) 針對這***工藝特點，開發(fā)了UV動態(tài)控制 (Dynamic Control) 功能，串聯(lián)上樣時兩根層析柱前后各有***個UV檢測器，用于實時監(jiān)測在線的UV變化。如圖3，通過計算進樣料液的UV值 (UV Sample) 和經(jīng)過第***根層析柱后的穿透UV值 (Breakthrough Curve) 與基線 (Base Line) 的差值來計算ΔUV，在工藝開始前通過設(shè)定ΔUV來控制上樣終點，可以實現(xiàn)對上樣過程的實時動態(tài)監(jiān)控，確保上樣過程可以有效識別不同層析柱間的體積差異，并且根據(jù)實際料液濃度的變化或柱效的變化進行靈活的調(diào)整，保持第***根層析柱穩(wěn)定的過飽和程度（圖4A，4C）, 從而達到每根層析柱純化效果的穩(wěn)定（圖4B，4D）。保障洗脫樣品濃度及收集體積的穩(wěn)定性，***大化利用填料載量及工藝效率。進而保障后續(xù)連續(xù)病毒滅活及連續(xù)精純過程運行流速穩(wěn)定及工藝載量的***致性。


圖3：ΔUV計算邏輯


圖4：ΔUV智能化動態(tài)控制功能連續(xù)應對料液瞬時擾動


得益于在工業(yè)***連續(xù)流層析系統(tǒng) (Bioprocess PCC) 上各柱位間可以任意串聯(lián)，Bioprocess PCC連續(xù)流層析系統(tǒng)同樣可以應用于連續(xù)精純工藝的生產(chǎn)，比如直通式 (STP) 連續(xù)層析工藝模式。其主要優(yōu)勢在于將兩個精細純化步驟進行自動、連續(xù)化的銜接，以減少和消除步驟中間的等待時間。以經(jīng)典的抗體精純工藝為例，根據(jù)具體工藝的不同，可以將直通式設(shè)計為結(jié)合洗脫模式 (B/E) -流穿模式 (FT) 的銜接，或者流穿模式 (FT) -流穿模式 (FT) 的銜接（圖13）。已經(jīng)有實驗數(shù)據(jù)，表明了這兩種直通式設(shè)計，銜接前面步驟的蛋白A連續(xù)層析捕獲，可以取得合格的抗體質(zhì)量結(jié)果 。


圖5：STP連續(xù)層析工藝模式


工業(yè)***連續(xù)流層析系統(tǒng) (Bioprocess PCC) 采用SS不銹鋼設(shè)計，搭配高性能LEWA隔膜泵以及自研UV900紫外檢測器可以支持>2000h長時間運行。支持30天以上的的持續(xù)運轉(zhuǎn)，可以降低連續(xù)生產(chǎn)過程宕機風險。


02

Cadence VI***次性全自動連續(xù)低pH病毒滅活系統(tǒng)


Cadence VI系統(tǒng)是***款全自動連續(xù)低pH病毒滅活系統(tǒng)，搭配有兩個收集mixer、酸堿泵（外接袋子或Mixer）和轉(zhuǎn)料泵。通過程序自動控制按順序自動執(zhí)行：洗脫液收集、pH值降低、低pH值孵育、pH值中和，以及樣品轉(zhuǎn)移到下***個單元等操作?？梢詫崿F(xiàn)病毒滅活過程的連續(xù)化生產(chǎn)，通過工藝設(shè)計可以完美的匹配捕獲層析連續(xù)洗脫過程。對比手動低pH孵育過程，可節(jié)省30%-40%樣品調(diào)節(jié)時間。實現(xiàn)無中斷連續(xù)化運行，連續(xù)VIN運行過程視頻演示如下：


↓連續(xù)病毒滅活過程演示↓


對于連續(xù)低pH孵育過程需要考慮以下幾個方面：

 1 

親和捕獲工藝洗脫液濃度和pH可能會發(fā)生實時變化，需要根據(jù)在線檢測pH值實時調(diào)整酸堿加入量。

 2 

用于反饋控制和實時檢測pH探頭需要有更高的精度和穩(wěn)定性用于支持連續(xù)化長時間運行。

 3 

系統(tǒng)死體積，需要采用無死角設(shè)計以***大限度防止孵育樣品與未孵育樣品互混的風險。

 4 

自動化軟件實現(xiàn)連續(xù)病毒滅活工藝***鍵啟動，***小化手動操作，降低誤操作風險，減少人工成本。

Cadence VI采用獨特的pH探頭設(shè)計，能夠快速潤濕，提供準確讀值并可以實時反饋酸堿泵的啟停。pH探頭可進行高壓滅菌，使用前可以進行無菌對接，確保使用時無外源污。pH探頭能夠長時間穩(wěn)定工作，提供準確的pH值，使用過程中無需再進行校準。連續(xù)48h運行過程見下圖；與外部校準過的pH探頭相比，系統(tǒng)的pH探頭誤差在±0.05 pH范圍之內(nèi)，優(yōu)于±0.1 pH精度范圍。


圖6：長時間（48h）滅活過程pH探頭穩(wěn)定性測試


Cadence VI搭配的交互式軟件，代表了***新***代的自動化理念，所有交互和工作流程都經(jīng)過精心設(shè)計和測試。操作直觀便捷，內(nèi)置Flowkit安裝向?qū)В?**大限度地降低誤操作風險，輕松實現(xiàn)人機交互。內(nèi)置全套方法模板，兼容批次和連續(xù)兩種處理模式，可實現(xiàn)快速配方編輯，***鍵啟動，保障低pH孵育及回調(diào)過程全自動化運行。


03

IC在線配液技術(shù)-簡化緩沖液配置，降低配液成本


連續(xù)下游工藝中有相當大體積和數(shù)量的緩沖液需求。對于500L規(guī)模灌流連續(xù)生產(chǎn)工藝，整個生產(chǎn)過程預計需要消耗數(shù)萬升緩沖液，這些緩沖液如果采用傳統(tǒng)方式***次進行配置，需要大量廠房空間進行存儲，不銹鋼罐體硬件成本投入高，通過在線配液系統(tǒng)定期配置緩沖液可以縮小存儲罐體積，解決以上問題。的在線配液技術(shù) (IC) 的設(shè)計理念是基于PAT動態(tài)反饋技術(shù)，使用單***組分的共軛酸、堿、鹽、水和添加劑等作為單***母液組分（圖7），根據(jù)緩沖液CQA的不同要求，采用不同的反饋控制回路（圖8），實現(xiàn)了配制的緩沖液達到預期的緩沖濃度，鹽濃度或電導率、pH等CQA要求的配液技術(shù)。在線配液系統(tǒng)簡化了緩沖液的制備，并顯著降低了儲罐體積、緩沖液配置數(shù)量和占地面積實現(xiàn)緩沖液的自動化配置。夠縮短了人工制備時間。 （來源： ）